Регуляторный потенциал полиморфных вариантов генов BDNF-опосредованных протеинкиназных сигнальных путей, ассоциированных с шизофренией

Регуляторный потенциал полиморфных вариантов генов BDNF-опосредованных протеинкиназных сигнальных путей, ассоциированных с шизофренией

 

Авторы

 

А.С. Бойко

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия

Д.З. Падерина

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия

С.А. Иванова

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

 

https://doi.org/10.26617/1810-3111-2025-3(128)-5-16

 

Журнал:Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2025; 3(128): 5-16.

 

Реферат

Актуальность.Шизофрения является тяжелым психическим заболеванием с неясной этиологией и патогенезом. Литературные данные свидетельствуют о важной роли генетических факторов. В частности, изменение регуляторного потенциала генов, кодирующих BDNF, и ряда протеинкиназных сигнальных путей может играть существенную роль в развитии шизофрении и формировании клинической гетерогенности заболевания. Цель. Выявление генетического регуляторного потенциала генов BDNF-опосредованных протеинкиназных сигнальных путей у пациентов с шизофренией на основе биоинформационного анализа. Материал и методы. Оценка регуляторного потенциала связей однонуклеотидных полиморфизмов с экспрессией генов проведена с помощью данных о генетической изменчивости портала проекта Genotype-TissueExpression. Результаты. Проведенный биоинформационный анализ с использованием открытых ресурсов позволил выявить, что полиморфные варианты rs8136867 гена MAPK, rs11030104 гена BDNF, rs334558 гена GSK3β и rs1130233 гена AKT1, ассоциированные с клинической гетерогенностью шизофрении, являются eQTL локусами и обладают значимым регуляторным потенциалом воздействия на другие гены. Выявленные ассоциации и регуляторный потенциал подтверждают вовлечённость изученных генов в патогенез шизофрении и её клиническую гетерогенность.

 

Ключевые слова: шизофрения, полиморфный вариант, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), протеинкиназные сигнальные пути, локус количественного признака, регуляторный потенциал.

 

Статья (pdf)

 

Связь с автором

Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Дополнительные материалы

 

Для цитирования:Бойко А.С., Падерина Д.З., Иванова С.А. Регуляторный потенциал полиморфных вариантов генов BDNF-опосредованных протеинкиназных сигнальных путей, ассоциированных с шизофренией. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2025. № 3 (128). С. 5-16. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2025-3(128)-5-16

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Nagi Y, Al-Ajlouni YA, Al Ta'ani O, Bak M, Makarem N, Haidar A. The burden of mental disorders and substance abuse in the Middle East and North Africa (MENA) region: findings from the Global Burden of Disease Study. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2025 Apr 8. https://doi.org/10.1007/s00127-025-02885-5. Epub ahead of print. PMID: 40198332.
  2. Корнетова Е.Г., Галкин С.А., Корнетов А.Н., Иванова С.А., Бохан Н.А. Фенотипы шизофрении. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2025. № 2 (127). С. 15-32. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2025-2(127)-15-32.
  3. Корнетов А.Н., Корнетова Е.Г., Голенкова А.В., Козлова С.М., Аржаник М.Б., Самойленко Ж.А., Бойко А.С., Семке А.В. Нейрокогнитивный дефицит в клиническом полиморфизме шизофрении: типология, выраженность и синдромальные перекрытия. Бюллетень сибирской медицины. 2019. Т. 18, № 2. С. 107-118. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2019-2-107-118.
  4. Kuepper R, Skinbjerg M, Abi-Dargham A. The dopamine dysfunction in schizophrenia revisited: new insights into topography and course. Handb Exp Pharmacol. 2012;(212):1-26. https://doi.org/10.1007/978-3-642-25761-2_1. PMID: 23129326.
  5. БойкоА.С., БоханН.А., БуневаВ.Н., ВетлугинаТ.П., ЗозуляС.А., ИвановаС.А., КлюшникТ.П., КорнетоваЕ.Г., ЛосенковИ.С., ОлейчикИ.В., СемкеА.В., СмирноваЛ.П., УзбековМ.Г., ФедоренкоО.Ю. Биологическиемаркерышизофрении: поискиклиническоеприменение. Новосибирск: СибирскоеотделениеРАН, 2017. 148 с.
  6. Ermakov EA, Melamud MM, Buneva VN, Ivanova SA. Immune system abnormalities in schizophrenia: An integrative view and translational perspectives. Front Psychiatry. 2022 Apr 25;13:880568. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.880568. PMID: 35546942; PMCID: PMC9082498.
  7. Autry AE, Monteggia LM. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacol Rev. 2012 Apr;64(2):238-58. https://doi.org/10.1124/pr.111.005108. Epub 2012 Mar 8. PMID: 22407616; PMCID: PMC3310485.
  8. Михалицкая Е.В., Левчук Л.А. Нейропластичность мозга: мозговой нейротрофический фактор и протеинкиназные сигнальные пути (обзор литературы). Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2022. № 3(116). С. 44-53. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2022-3(116)-44-53.
  9. Gao L, Zhang Y, Sterling K, Song W. Brain-derived neurotrophic factor in Alzheimer's disease and its pharmaceutical potential. Transl Neurodegener. 2022 Jan 28;11(1):4. https://doi.org/10.1186/s40035-022-00279-0. PMID: 35090576; PMCID: PMC8796548.
  10. Nieto R, Kukuljan M, Silva H. BDNF and schizophrenia: from neurodevelopment to neuronal plasticity, learning, and memory. Front Psychiatry. 2013 Jun 17;4:45. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2013.00045. PMID: 23785335; PMCID: PMC3683823.
  11. Левчук Л.А., Вялова Н.М., Михалицкая Е.В., Семкина А.А., Иванова С.А. Роль BDNF в патогенезе неврологических и психических расстройств. Современные проблемы науки и образования. 2018. № 6. С. 58. https://doi.org/10.17513/spno.28267.
  12. Mohammadi A, Amooeian VG, Rashidi E. Dysfunction in brain-derived neurotrophic factor signaling pathway and susceptibility to schizophrenia, Parkinson's and Alzheimer's diseases. Curr Gene Ther. 2018;18(1):45-63. https://doi.org/10.2174/1566523218666180302163029. PMID: 29512462.
  13. Levchuk LA, Meeder EMG, Roschina OV, Loonen AJM, Boiko AS, Michalitskaya EV, Epimakhova EV, Losenkov IS, Simutkin GG, Bokhan NA, Schellekens AFA, Ivanova SA. Exploring brain derived neurotrophic factor and cell adhesion molecules as biomarkers for the transdiagnostic symptom anhedonia in alcohol use disorder and comorbid depression. Front Psychiatry. 2020 Apr 20;11:296. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00296. PMID: 32372985; PMCID: PMC7184244.
  14. Никитина М.А., Брагина Е.Ю., Назаренко М.С., Левчук Л.А., Иванова С.А., Бойко А.С., Гомбоева Д.Е., Королева Е.С., Алифирова В.М. Связь полиморфизма rs6265 гена BDNF с уровнем сывороточного нейротрофического фактора у пациентов с болезнью Паркинсона. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024. Т. 124, № 1. С. 114‑120. https://doi.org/10.17116/jnevro2024124011114.
  15. Numakawa T, Kajihara R. The role of brain-derived neurotrophic factor as an essential mediator in neuronal functions and the therapeutic potential of its mimetics for neuroprotection in neurologic and psychiatric disorders. Molecules. 2025 Feb 12;30(4):848. https://doi.org/10.3390/molecules30040848. PMID: 40005159; PMCID: PMC11857940.
  16. Duda P, Hajka D, Wójcicka O, Rakus D, Gizak A. GSK3β: A master player in depressive disorder pathogenesis and treatment responsiveness. Cells. 2020 Mar 16;9(3):727. https://doi.org/10.3390/cells9030727. PMID: 32188010; PMCID: PMC7140610.
  17. Иванова С.А., Лосенков И.С., Бохан Н.А. Роль киназы гликогенсинтазы-3 в патогенезе психических расстройств. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014. Т. 114, № 6. С. 93‑100. 2014;114(6):93‑100.
  18. Li F, Ren X, Liu JX, Wang TD, Wang B, Wei XB. Integrative transcriptomic and proteomic analysis reveals that SERPING1 inhibits neuronal proliferation via the CaMKII-CREB-BDNF pathway in schizophrenia. World J Psychiatry. 2025 Feb 19;15(2):100214. https://doi.org/10.5498/wjp.v15.i2.100214. PMID: 39974493; PMCID: PMC11758061.
  19. Бойко А.С., Пожидаев И.В., Михалицкая Е.В., Падерина Д.З., Вялова Н.М., Корнетова Е.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А. Роль полиморфных вариантов генов нейропластичности и протеинкиназ в формировании неблагоприятного течения шизофрении. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2025. Т. 16, № 1. С. 13-22. https://doi.org/10.34883/PI.2025.16.1.001.
  20. Nica AC, Dermitzakis ET. Expression quantitative trait loci: present and future. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 May 6;368(1620):20120362. https://doi.org/10.1098/rstb.2012.0362. PMID: 23650636; PMCID: PMC3682727.
  21. Zhang JP, Lencz T, Geisler S, DeRosse P, Bromet EJ, Malhotra AK. Genetic variation in BDNF is associated with antipsychotic treatment resistance in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2013 May;146(1-3):285-8. https://doi.org/10.1016/j.schres.2013.01.020. Epub 2013 Feb 19. PMID: 23433505; PMCID: PMC3622803.
  22. Devlin P, Cao X, Stanfill AG. Genotype-expression interactions for BDNF across human brain regions. BMC Genomics. 2021 Mar 23;22(1):207. https://doi.org/10.1186/s12864-021-07525-1. PMID: 33757426; PMCID: PMC7989003.
  23. Millischer V, Matheson GJ, Martinsson L, Römer Ek I, Schalling M, Lavebratt C, Backlund L. AKT1 and genetic vulnerability to bipolar disorder. Psychiatry Res. 2020 Feb;284:112677. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2019.112677. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31810747.
  24. Emamian ES, Hall D, Birnbaum MJ, Karayiorgou M, Gogos JA. Convergent evidence for impaired AKT1-GSK3beta signaling in schizophrenia. Nat Genet. 2004 Feb;36(2):131-7. https://doi.org/10.1038/ng1296. Epub 2004 Jan 25. PMID: 14745448.
  25. Coccia E, Planells-Ferrer L, Badillos-Rodríguez R, Pascual M, Segura MF, Fernández-Hernández R, López-Soriano J, Garí E, Soriano E, Barneda-Zahonero B, Moubarak RS, Pérez-García MJ, Comella JX. SIVA-1 regulates apoptosis and synaptic function by modulating XIAP interaction with the death receptor antagonist FAIM-L. Cell Death Dis. 2020 Feb 3;11(2):82. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2282-x. PMID: 32015347; PMCID: PMC6997380.
  26. Athanasopoulou K, Adamopoulos PG, Scorilas A. Structural characterization and expression analysis of novel MAPK1 transcript variants with the development of a multiplexed targeted nanopore sequencing approach. Int J Biochem Cell Biol. 2022 Sep;150:106272. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2022.106272. Epub 2022 Jul 22. PMID: 35878809.
  27. Calabrò M, Mandelli L, Crisafulli C, Sidoti A, Jun TY, Lee SJ, Han C, Patkar AA, Masand PS, Pae CU, Serretti A. Genes involved in neurodevelopment, neuroplasticity, and bipolar disorder: CACNA1C, CHRNA1, and MAPK1. Neuropsychobiology. 2016;74(3):159-168. https://doi.org/10.1159/000468543. Epub 2017 May 12. PMID: 28494468.
  28. Calati R, Crisafulli C, Balestri M, Serretti A, Spina E, Calabrò M, Sidoti A, Albani D, Massat I, Höfer P, Amital D, Juven-Wetzler A, Kasper S, Zohar J, Souery D, Montgomery S, Mendlewicz J. Evaluation of the role of MAPK1 and CREB1 polymorphisms on treatment resistance, response and remission in mood disorder patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013 Jul 1;44:271-8. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2013.03.005. Epub 2013 Mar 26. PMID: 23537502.
  29. Ma X, Li Q, Chen G, Xie J, Wu M, Meng F, Liu J, Liu Y, Zhao D, Wang W, Wang D, Liu C, Dai J, Li C, Cui M. Role of hippocampal mir-132-3p in modifying the function of protein phosphatase Mg2+/Mn2+-dependent 1 F in Depression. Neurochem Res. 2023 Aug;48(8):2514-2530. https://doi.org/10.1007/s11064-023-03926-8. Epub 2023 Apr 10. PMID: 37036545.
  30. Kwok JB, Hallupp M, Loy CT, Chan DK, Woo J, Mellick GD, Buchanan DD, Silburn PA, Halliday GM, Schofield PR. GSK3B polymorphisms alter transcription and splicing in Parkinson's disease. Ann Neurol. 2005 Dec;58(6):829-39. https://doi.org/10.1002/ana.20691. PMID: 16315267.
  31. Levchenko A, Losenkov IS, Vyalova NM, Simutkin GG, Bokhan NA, Wilffert B, Loonen AJ, Ivanova SA. The functional variant rs334558 of GSK3B is associated with remission in patients with depressive disorders. Pharmgenomics Pers Med. 2018 Jul 20;11:121-126. https://doi.org/10.2147/PGPM.S171423. PMID: 30050316; PMCID: PMC6055890.
  32. Yang J, Ke S, Qiao Z, Yang X, Qiu X, Song X, Zhao E, Zhou J, Zhao M, Yang Y, Fang D, Cao D. Interactions between glycogen synthase kinase-3β gene polymorphisms, negative life events, and susceptibility to major depressive disorder in a Chinese population. Front Psychiatry. 2021 Feb 15;11:503477. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.503477. PMID: 33658947; PMCID: PMC7917206.
  33. Nakano M. [Novel regulatory mechanisms for expression of drug metabolism-related factors]. Yakugaku Zasshi. 2024;144(11):983-989. Japanese. https://doi.org/10.1248/yakushi.24-00141. PMID: 39496430.