Полиморфные варианты генов BDNF-опосредованных протеинкиназных сигнальных путей у больных шизофренией: ассоциативный анализ и функциональная аннотация генов

Полиморфные варианты генов BDNF-опосредованных протеинкиназных сигнальных путей у больных шизофренией: ассоциативный анализ и функциональная аннотация генов

 

Авторы

 

А.С. Бойко

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия

Д.З. Падерина

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия

Е.В. Михалицкая

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия

И.С. Копнов

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия;

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Е.Г. Корнетова

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия

С.А. Иванова

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия;

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

 

https://doi.org/10.26617/1810-3111-2026-1(130)-5-17

 

Журнал:Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2026; 1(130): 5-17

 

Реферат

Актуальность.В настоящее время во многих исследованиях изучение шизофрении проводится с точки зрения нарушения нейромедиаторных систем и в рамках гипотезы нейроиммуновоспаления. В то же время недостаточное внимание уделяется механизмам нейропластичности и сигнальной трансдукции, которые вносят несомненный вклад в патологический процесс. Полиморфные варианты генов BDNF-опосредованных протеинкиназных сигнальных путей у больных шизофренией могут играть роль в развитии шизофрении. Целью настоящей работы является проведение ассоциативного анализа полиморфных вариантов гена мозгового нейротрофического фактора и генов, кодирующих основные белки, участвующих в регуляции внутриклеточных сигнальных путей (гены AKT1, MAPK, GSK3β, CREB1) у больных шизофренией, и функциональная аннотация исследуемых генов. Материал и методы. Проведено генотипирование образцов ДНК 433 больных шизофренией и 193 здоровых лиц русской популяции Сибирского региона по полиморфным вариантам исследуемых генов BDNF (rs6265, rs11030104), GSK3β (rs13321783, rs6805251, rs334558), AKT1 (rs1130233, rs3730358), MAPK (rs8136867, rs3810608), CREB1 (rs6740584) методом ПЦР в реальном времени. Для создания сети межбелковых взаимодействий исследуемых генов был применён онлайн-сервис STRING (https://string-db.org/); функциональная аннотация генов проведена с применением функционала базы данных GeneOntology(https://geneontology.org/). Результаты. Были выявлены значимые ассоциации для полиморфных вариантов генов GSK3β и AKT1. У пациентов с шизофренией наблюдается более высокая частота генотипа AG и пониженная частота генотипа GG полиморфизма rs334558 (ген GSK3β) по сравнению со здоровыми лицами. Ассоциации с шизофренией были выявлены для двух полиморфных вариантов гена AKT1 (rs3730358 и rs1130233): снижение частоты встречаемости генотипа GG и повышение частоты генотипа AG полиморфизма rs3730358; аллель Т полиморфизма rs1130233 оказывает рисковый эффект относительно шизофрении, аллель С снижает вероятность развития заболевания. Наши результаты подтверждают, что изменения в сигнальном пути AKT1-GSK3β играют важную роль в патогенезе шизофрении, и мы можем рассматривать AKT1 и GSK3β как потенциальные гены предрасположенности к шизофрении.

 

Ключевые слова:шизофрения, полиморфный вариант, BDNF, протеинкиназные сигнальные пути, GSK3β, AKT1, MAPK, CREB1, функциональная аннотация генов.

 

Статья (pdf)

 

Связь с автором

Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Дополнительные материалы

Для цитирования:БойкоА.С., ПадеринаД.З., МихалицкаяЕ.В., КопновИ.С., КорнетоваЕ.Г., ИвановаС.А. Полиморфные варианты генов BDNF-опосредованных протеинкиназных сигнальных путей у больных шизофренией: ассоциативный анализ и функциональная аннотация генов. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2026. № 1 (130). С. 5-17. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2026-1(130)-5-17

ЛИТЕРАТУРА

  1. Шмуклер А.Б. Шизофрения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 176 с.
  2. Семке А.В., Ветлугина Т.П., Иванова С.А., Рахмазова Л.Д., Корнетова Е.Г., Федоренко О.Ю., Лобачева О.А. Биологические и клинико-социальные механизмы развития эндогенных психических заболеваний. Сибирскийвестникпсихиатриии наркологии. 2011. № 4 (67). С. 19-23.
  3. Корнетова Е.Г., Семке А.В., Корнетов А.Н., Иванова С.А., Лобачева О.А., Семенюк К.А., Бойко А.С., Бохан Н.А. Шизофрения: биопсихосоциальная модель и конституционально-биологический подход. Томск: ООО «Интегральный переплет», 2018. 174 с.
  4. Nagi Y, Al-Ajlouni YA, Al Ta'ani O, Bak M, Makarem N, Haidar A. The burden of mental disorders and substance abuse in the Middle East and North Africa (MENA) region: findings from the Global Burden of Disease Study. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2026 Jan;61(1):151-168. https://doi.org/10.1007/s00127-025-02885-5. Epub 2025 Apr 8. PMID: 40198332.
  5. БойкоА.С., БоханН.А., БуневаВ.Н., ВетлугинаТ.П., ЗозуляС.А., ИвановаС.А., КлюшникТ.П., КорнетоваЕ.Г., ЛосенковИ.С., ОлейчикИ.В., СемкеА.В., СмирноваЛ.П., УзбековМ.Г., ФедоренкоО.Ю. Биологическиемаркерышизофрении: поиски клиническоеприменение. Новосибирск: СОРАН, 2017. 148 с.
  6. Hakami MA. Molecular signatures and emerging therapeutic targets in schizophrenia: a biomarker-centric perspective in psychiatric disorders. Schizophr Res. 2025;282:1-18. https://doi.org/10.1016/j.schres.2025.05.026.
  7. Kuepper R, Skinbjerg M, Abi-Dargham A. The dopamine dysfunction in schizophrenia revisited: new insights into topography and course. Handb Exp Pharmacol. 2012;(212):1-26. https://doi.org/10.1007/978-3-642-25761-2_1. PMID: 23129326.
  8. Ermakov E, Mednova I, Boiko A, Ivanova S. Neuroinflammation in schizophrenia: An overview of evidence and implications for pathophysiology. J Integr Neurosci. 2025 Jul 25;24(7):27636.https://doi.org/10.31083/JIN27636. PMID: 40767005.
  9. Фоминова У.Н., Гурина О.И., Шепелева И.И., Попова Т.Н., Кекелидзе З.И., Чехонин В.П. Нейротрофический фактор головного мозга: структура и взаимодействие с рецепторами. Российский психиатрический журнал. 2018. № 4. С. 64-72.
  10. Gulyaeva NV. Molecular mechanisms of neuroplasticity: An expanding universe. Biochemistry (Moscow). 201782(3):237-242.https://doi.org/10.1134/S0006297917030014. PMID: 28320264.
  11. Kesidou E, Mitsoudis N, Damianidou O, Taloumtzis C, Tsakiridou M, Polyzoidou E, Grigoriadou E, Bakirtzis C, Spandou E, Simeonidou C. Neuroplasticity across the autism-schizophrenia continuum. Biomedicines. 2025 Nov 2;13(11):2695.https://doi.org/10.3390/biomedicines13112695. PMID: 41301788; PMCID: PMC12650127.
  12. So MT, Ullah A, Waris A, Alhumaydhi FA. The etiological role of impaired neurogenesis in schizophrenia: Interactions with inflammatory, microbiome and hormonal signaling. Int J Mol Sci. 2025 Oct 9;26(19):9814. https://doi.org/10.3390/ijms26199814. PMID: 41097077; PMCID: PMC12524466.
  13. Михалицкая Е.В., Левчук Л.А. Нейропластичность мозга: мозговой нейротрофический фактор и протеинкиназные сигнальные пути (обзор литературы). Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2022. № 3 (116). С. 44-53. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2022-3(116)-44-53
  14. Autry AE, Monteggia LM. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacol Rev. 2012;64(2):238-258. https://doi.org/10.1124/pr.111.005108. Epub 2012 Mar 8. PMID: 22407616; PMCID: PMC3310485.
  15. Gao L, Zhang Y, Sterling K, Song W. Brain-derived neurotrophic factor in Alzheimer's disease and its pharmaceutical potential. Transl Neurodegener. 2022;11(1):4. https://doi.org/10.1186/s40035-022-00279-0. PMID: 35090576; PMCID: PMC8796548.
  16. Левчук Л.А., Вялова Н.М., Михалицкая Е.В., Семкина А.А., Иванова С.А. Роль BDNF в патогенезе неврологических и психических расстройств. Современные проблемы науки и образования. 2018. № 6. С. 58.
  17. Nieto R, Kukuljan M, Silva H. BDNF and schizophrenia: from neurodevelopment to neuronal plasticity, learning, and memory. Front Psychiatry. 2013;4:45. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2013.00045. PMID: 23785335; PMCID: PMC3683823.
  18. Mohammadi A, Amooeian VG, Rashidi E. Dysfunction in brain-derived neurotrophic factor signaling pathway and susceptibility to schizophrenia, Parkinson's and Alzheimer's diseases. Curr Gene Ther. 2018;18(1):45-63. https://doi.org/10.2174/1566523218666180302163029. PMID: 29512462.
  19. Levchuk LA, Meeder EMG, Roschina OV, Loonen AJM, Boiko AS, Michalitskaya EV, Epimakhova EV, Losenkov IS, Simutkin GG, Bokhan NA, Schellekens AFA, Ivanova SA. Exploring brain derived neurotrophic factor and cell adhesion molecules as biomarkers for the transdiagnostic symptom anhedonia in alcohol use disorder and comorbid depression. Front Psychiatry. 2020 Apr 20;11:296. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00296. PMID: 32372985; PMCID: PMC7184244.
  20. Duda P, Hajka D, Wójcicka O, Rakus D, Gizak A. GSK3β: A master player in depressive disorder pathogenesis and treatment responsiveness. Cells. 2020 Mar 16;9(3):727. https://doi.org/10.3390/cells9030727. PMID: 32188010; PMCID: PMC7140610.
  21. Иванова С.А., Лосенков И.С., Бохан Н.А. Роль киназы гликогенсинтазы-3β в патогенезе психических расстройств. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014. Т. 114, № 6. С. 93-100.
  22. Foltran RB, Diaz SL. BDNF isoforms: a round trip ticket between neurogenesis and serotonin? J Neurochem. 2016;138(2):204-221.https://doi.org/10.1111/jnc.13658. PMID: 27167299.
  23. Barfield ET, Gourley SL. Corrigendum to "Prefrontal cortical trkB, glucocorticoids, and their interactions in stress and developmental contexts" [Neurosci. Biobehav. Rev. 95 (2018) 535-558]. Neurosci Biobehav Rev. 2019 Apr; 99:329. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2019.02.007. Erratum for: Neurosci Biobehav Rev. 2018 Dec;95:535-558. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.10.015. PMID: 30803819.
  24. Leal G, Comprido D, Duarte CB. BDNF-induced local protein synthesis and synaptic plasticity. Neuropharmacology. 2014;76(PtC):639-656. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2013.04.005. Epub 2013 Apr 16. PMID: 23602987.
  25. Hers I, Vincent EE, Tavaré JM. Akt signalling in health and disease. Cell Signal. 2011 Oct;23(10):1515-27. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2011.05.004. PMID: 21620960.
  26. Koga Y, Tsurumaki H, Aoki-Saito H, Sato M, Yatomi M, Takehara K, Hisada T. Roles of cyclic amp response element binding activation in the ERK1/2 and p38 MAPK signalling pathway in central nervous system, cardiovascular system, osteoclast differentiation and mucin and cytokine production. Int J Mol Sci. 2019 Mar 17;20(6):1346.https://doi.org/10.3390/ijms20061346. PMID: 30884895; PMCID: PMC6470985.
  27. Sun Y, Liu WZ, Liu T, Feng X, Yang N, Zhou HF. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis. J Recept Signal Transduct Res. 2015;35(6):600-604. https://doi.org/10.3109/10799893.2015.1030412. Epub 2015 Jun 22. PMID: 26096166.
  28. Levchenko A, Losenkov IS, Vyalova NM, Simutkin GG, Bokhan NA, Wilffert B, Loonen AJ, Ivanova SA. The functional variant rs334558 of GSK3B is associated with remission in patients with depressive disorders. Pharmасоgenomics Pers Med. 2018;11:121-126. https://doi.org/10.2147/PGPM.S171423 . PMID: 30050316; PMCID: PMC6055890.
  29. Howell KR, Law AJ. Neurodevelopmental concepts of schizophrenia in the genome-wide association era: AKT/mTOR signaling as a pathological mediator of genetic and environmental programming during development. Schizophr Res. 2020;217:95-104. https://doi.org/10.1016/j.schres.2019.08.036. Epub 2019 Sep 12. PMID: 31522868; PMCID: PMC7065975.
  30. Boiko AS, Mikhalitskaya EV, Kornetova EG, Bokhan NA, Ivanova SA. Protein kinase expression of the AKT/mTOR signaling pathway in peripheral mononuclear cells of schizophrenia patients: A pilot study. NeuroSci. 2025;6(4):116.https://doi.org/10.3390/neurosci6040116.
  31. Boiko AS, Mednova IA, Mikhalitskaya EV, Paderina DZ, Petkun DA, Kornetova EG, Bokhan NA, Ivanova SA. BDNF gene polymorphisms and BDNF serum concentration in schizophrenia patients: a pilot study. Front Psychiatry. 2025 May 19;16:1556079. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2025.1556079. PMID: 40458783; PMCID: PMC12127303.
  32. Бойко А.С., Пожидаев И.В., Михалицкая Е.В., Падерина Д.З., Вялова Н.М., Корнетова Е.Г., Бохан Н.А., Иванова С.А. Роль полиморфных вариантов генов нейропластичности и протеинкиназ в формировании неблагоприятного течения шизофрении. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2025. Т. 16, № 1. С. 13-22. https://doi.org/10.34883/PI.2025.16.1.001
  33. Корнетова Е.Г., Гончарова А.А., Корнетов А.Н., Давыдов А.А., Дубровская В.В., Семке А.В., Бохан Н.А. Связь суицидального поведения и безнадежности с акатизией у больных шизофренией. Суицидология. 2018. Т. 3, № 32. С. 63-70. https://doi.org/10.32878/suiciderus.18-09-03(32)-63-70
  34. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новыйцвет, 2001. 238 с.
  35. Emamian ES, Hall D, Birnbaum MJ, Karayiorgou M, Gogos JA. Convergent evidence for impaired AKT1-GSK3beta signaling in schizophrenia. Nat Genet. 2004;36(2):131-137. https://doi.org/10.1038/ng1296. Epub 2004 Jan 25. PMID: 14745448.
  36. Lee KY, Joo EJ, Jeong SH, Kang UG, Roh MS, Kim SH, Song JY, Hwang JY, Kim SG, Lee N, Ahn YM, Kim YS. No association between AKT1 polymorphism and schizophrenia: a case-control study in a Korean population and a meta-analysis. Neurosci Res. 2010 Mar;66(3):238-45. https://doi.org/10.1016/j.neures.2009.11.005. Epub 2009 Nov 28. PMID: 19931325.
  37. Millischer V, Matheson GJ, Martinsson L, Römer Ek I, Schalling M, Lavebratt C, Backlund L. AKT1 and genetic vulnerability to bipolar disorder. Psychiatry Res. 2020;284:112677. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2019.112677. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31810747.
  38. Terrisse R, Stephan F, Walter M, Lemey C. Predicting the evolution from first-episode psychosis to mood or psychotic disorder: a systematic review of biological markers. J Affect Disord. 2025;374:26-38. https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.01.015.
  39. Chow TJ, Tee SF, Yong HS, Tang PY. Genetic association of TCF4 and AKT1 gene variants with the age at onset of schizophrenia. Neuropsychobiology. 2016;73(4):233-240.https://doi.org/10.1159/000446285. Epub 2016 Jun 16. PMID: 27305091.
  40. Levchenko A, Vyalova N, Pozhidaev IV, Boiko AS, Osmanova DZ, Fedorenko OY, Semke AV, Bokhan NA, Wilffert B, Loonen AJM, Ivanova SA. No evidence so far of a major role of AKT1 and GSK3B in the pathogenesis of antipsychotic-induced tardive dyskinesia. Hum Psychopharmacol. 2019 Jan;34(1):e2685. https://doi.org/10.1002/hup.2685. Epub 2019 Jan 8. PMID: 30623492.
  41. Yang J, Ke S, Qiao Z, Yang X, Qiu X, Song X, Zhao E, Zhou J, Zhao M, Yang Y, Fang D, Cao D. Interactions between glycogen synthase kinase-3β gene polymorphisms, negative life events, and susceptibility to major depressive disorder in a Chinese population. Front Psychiatry. 2021 Feb 15;11:503477. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.503477. PMID: 33658947; PMCID: PMC7917206.
  42. Liu S, Wang L, Sun N, Yang C, Liu Z, Li X, Cao X, Xu Y, Zhang K. The gender-specific association of rs334558 in GSK3β with major depressive disorder. Medicine (Baltimore). 2017 Jan;96(3):e5928. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000005928. PMID: 28099358; PMCID: PMC5279103.
  43. Terao T, Ishii N, Hirakawa H. A specific group of patients with diagnostic conversion from depression to bipolar disorder and finally to dementia as a mental GSK-3 disease: a hypothesis. Bipolar Disord. 2020;22(4):356-359. https://doi.org/10.1111/bdi.12875. Epub 2020 Jan 5. PMID: 31742842.
  44. Levchenko A, Kanapin A, Samsonova A, Fedorenko OY, Kornetova EG, Nurgaliev T, Mazo GE, Semke AV, Kibitov AO, Bokhan NA, Gainetdinov RR, Ivanova SA. A genome-wide association study identifies a gene network associated with paranoid schizophrenia and antipsychotics-induced tardive dyskinesia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Mar 8;105:110134.https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2020.110134.Epub 2020 Oct 13. PMID: 33065217.
  45. Costemale-Lacoste JF, Colle R, Martin S, Asmar KE, Loeb E, Feve B, Verstuyft C, Trabado S, Ferreri F, Haffen E, Polosan M, Becquemont L, Corruble E. Glycogen synthase kinase-3β genetic polymorphisms and insomnia in depressed patients: A prospective study. J Affect Disord. 2018 Nov;240:230-236. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.07.062. Epub 2018 Jul 24. PMID: 30081294.
  46. Tang H, Shen N, Jin H, Liu D, Miao X, Zhu LQ. GSK-3β polymorphism discriminates bipolar disorder and schizophrenia: a systematic meta-analysis. Mol Neurobiol. 2013 Dec;48(3):404-11. https://doi.org/10.1007/s12035-013-8414-x. Epub 2013 Feb 27. PMID: 23440732.
  47. Бойко А.С., Падерина Д.З., Иванова С.А. Регуляторный потенциал полиморфных вариантов генов BDNF-опосредованных протеинкиназных сигнальных путей, ассоциированных с шизофренией. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2025. № 3 (128). С. 5-16. BoikoAS, PaderinaDZ, IvanovaSA. Regulatory potential of polymorphic variants of genes of BDNF-mediated protein kinase signaling pathways associated with schizophrenia. Siberian Herald of Psychiatry and Addiction Psychiatry. 2025; 3 (128): 5-16. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2025-3(128)-5-16 (in Russian).
  48. Nica AC, Dermitzakis ET. Expression quantitative trait loci: present and future. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 May 6;368(1620):20120362. https://doi.org/10.1098/rstb.2012.0362. PMID: 23650636; PMCID: PMC3682727.