Современные полногеномные ассоциативные исследования психических расстройств: фокус на механизмы воспаления

Современные полногеномные ассоциативные исследования психических расстройств: фокус на механизмы воспаления

 

Авторы

 

А.О. Кибитов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия

Д.С. Шумская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия

 

https://doi.org/10.26617/1810-3111-2024-4(125)-56-65

 

Журнал:Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2024; 4(125): 56-65.

 

Реферат

Цельаналитического обзора ‒ анализ современных данных геномики психических расстройств различной методологии и дизайна с фокусом на результаты, демонстрирующие важную роль механизмов воспаления в формировании и реализации генетического риска наиболее частых психических расстройств. Изучение наиболее важных современных сравнительных геномных исследований нескольких нозологических форм психических расстройств (шизофрения, биполярное аффективное расстройство и депрессия) показало, что механизмы формирования генетических рисков этих нозологических форм в значительной степени связаны с различными аспектами воспаления. В то же время уровень связи и направление эффекта существенно различаются. Большинство генетических маркеров, связанных с С-реактивным белком (СРБ), являющимся важным и информативным индикатором воспалительных процессов, перекрываются с генетическими маркерами психических расстройств. Имеются генетические маркеры, ассоциированные одновременно с СРБ и психическими расстройствами, со смешанными направлениями эффекта. Обнаружен устойчивый и воспроизводимый в нескольких исследованиях причинно-следственный защитный эффект генетически детерминированного уровня СРБ в отношении риска развития шизофрении и, напротив, риск-повышающий эффект в отношении риска развития биполярного аффективного расстройства. Наряду с этим шизофрения и депрессия демонстрируют разнонаправленные геномные ассоциации с воспалением. Крайне важны опубликованные данные о значимой связи уровней СРБ с суицидальным поведением у пациентов с расстройствами настроения и с первым психотическим эпизодом, у которых генетически детерминированные высокие уровни СРБ превышают таковые у лиц с вероятностью суицидального поведения. Результаты современных полногеномных ассоциативных исследований, создание и использование полигенных шкал риска, проведение менделевской рандомизации предоставляют убедительные прямые и косвенные доказательства глубокой связи на уровне генома механизмов формирования генетического риска психических расстройств и воспаления. Использование прямого измерения основных информативных периферийных индикаторов воспалительного процесса, в частности уровня СРБ, демонстрирует широкие возможности для анализа причинно-следственных связей воспаления и психических расстройств, формирование которых происходит на геномном уровне и формирует патофизиологические феномены этиологии и патогенеза психических расстройств. Имеется ряд методологических ограничений при проведении оценки причинно-следственных связей с использованием инструментов геномики, связанных с качеством фенотипирования при оценке клинических фенотипов, а также с особенностями коллекций клинических биобанков.

 

Ключевые слова: психические расстройства, воспаление, полногеномные ассоциативные исследования, полигенные шкалы риска, менделевский рандомизационный анализ, геномика, генетический риск.

 

Статья (pdf)

 

Связь с автором

Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Дополнительные материалы

Для цитирования:Кибитов А.О., Шумская Д.С. Современные полногеномные ассоциативные исследования психических расстройств: фокус на механизмы воспаления. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2024. № 4 (125). С. 56-65. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2024-4(125)-56-65

 

Литература

  1. Незнанов Н.Г., Рукавишников Г.В., Касьянов Е.Д., Филиппов Д.С., Кибитов А.О., Мазо Г.Э. Биопсихосоциальная модель в психиатрии как оптимальная парадигма для современных биомедицинских исследований. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2020. № 2. С. 3-15. doi: 10.31363/2313-7053-2020-2-3-15
  2. Docherty AR, Moscati AA, Fanous AH. Cross-Disorder Psychiatric Genomics. Curr Behav Neurosci Rep. 2016 Sep;3(3):256-263. doi: 10.1007/s40473-016-0084-3. Epub 2016 Jul 2. PMID: 28042526; PMCID: PMC5198908.
  3. Zhao H, Nyholt DR. Gene-based analyses reveal novel genetic overlap and allelic heterogeneity across five major psychiatric disorders. Hum Genet. 2017 Feb;136(2):263-274. doi: 10.1007/s00439-016-1755-6. Epub 2016 Dec 29. PMID: 28035465.
  4. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium; Lee SH, Ripke S, Neale BM, Faraone SV, Purcell SM, Perlis RH, Mowry BJ, Thapar A. Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet. 2013 Sep;45(9):984-94. doi: 10.1038/ng.2711. Epub 2013 Aug 11. PMID: 23933821; PMCID: PMC3800159.
  5. Bourque VR, Poulain C, Proulx C, Moreau CA, Joober R, Forgeot d'Arc B, Huguet G, Jacquemont S. Genetic and phenotypic similarity across major psychiatric disorders: a systematic review and quantitative assessment. Transl Psychiatry. 2024 Mar 30;14(1):171. doi: 10.1038/s41398-024-02866-3. PMID: 38555309; PMCID: PMC10981737.
  6. Choi SW, Mak TS, O'Reilly PF. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nat Protoc. 2020 Sep;15(9):2759-2772. doi: 10.1038/s41596-020-0353-1.
  7. Lewis CM, Vassos E. Polygenic risk scores: fromresearch tools to clinical instruments. Genome Med. 2020 May 18;12(1):44. doi: 10.1186/s13073-020-00742-5.
  8. Martin AR, Daly MJ, Robinson EB, Hyman SE, Neale BM. Predicting polygenic risk of psychiatric disorders. Biol Psychiatry. 2019 Jul 15;86(2):97-109. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.12.015. Epub 2018 Dec 28. PMID: 30737014; PMCID: PMC6599546.
  9. Sanderson E, Glymour MM, Holmes MV, Kang H, Morrison J, Munafò MR, Palmer T, Schooling CM, Wallace C, Zhao Q, Smith GD. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022 Feb 10;2:6. doi: 10.1038/s43586-021-00092-5. PMID: 37325194; PMCID: PMC7614635.
  10. Ligthart S, Vaez A, Võsa U, Stathopoulou MG, de Vries PS, Prins BP, Van der Most PJ, Tanaka T, Naderi E, Rose LM, et al. Genome analyses of >200,000 individuals identify 58 loci for chronic inflammation and highlight pathways that link inflammation and complex disorders. Am J Hum Genet. 2018 Nov 1;103(5):691-706. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.09.009. PMID: 30388399; PMCID: PMC6218410.
  11. Warren N, O'Gorman C, Horgan I, Weeratunga M, Halstead S, Moussiopoulou J, Campana M, Yakimov V, Wagner E, Siskind D. Inflammatory cerebrospinal fluid markers in schizophrenia spectrum disorders: A systematic review and meta-analysis of 69 studies with 5710 participants. Schizophr Res. 2024 Apr;266:24-31. doi: 10.1016/j.schres.2024.02.001. Epub 2024 Feb 15. PMID: 38364730.
  12. Toenders YJ, Laskaris L, Davey CG, Berk M, Milaneschi Y, Lamers F, Penninx BWJH, Schmaal L. Inflammation and depression in young people: a systematic review and proposed inflammatory pathways. Mol Psychiatry. 2022 Jan;27(1):315-327. doi: 10.1038/s41380-021-01306-8. Epub 2021 Oct 11. PMID: 34635789.
  13. Sayana P, Colpo GD, Simões LR, Giridharan VV, Teixeira AL, Quevedo J, Barichello T. A systematic review of evidence for the role of inflammatory biomarkers in bipolar patients. J Psychiatr Res. 2017 Sep;92:160-182. doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.03.018. Epub 2017 Mar 29. PMID: 28458141.
  14. Tylee DS, Sun J, Hess JL, Tahir MA, Sharma E, Malik R, Worrall BB, Levine AJ, Martinson JJ, Nejentsev S, Speed D, et al. Genetic correlations among psychiatric and immune-related phenotypes based on genome-wide association data. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018 Oct;177(7):641-657. doi: 10.1002/ajmg.b.32652. Epub 2018 Oct 16. PMID: 30325587; PMCID: PMC6230304.
  15. Sewell MDE, Jiménez-Sánchez L, Shen X, Edmondson-Stait AJ, Green C, Adams MJ, Rifai OM, McIntosh AM, Lyall DM, Whalley HC, Lawrie SM. Associations between major psychiatric disorder polygenic risk scores and blood-based markers in UK biobank. Brain Behav Immun. 2021 Oct;97:32-41. doi: 10.1016/j.bbi.2021.06.002. Epub 2021 Jun 6. PMID: 34107350.
  16. Zhang L, Lizano P, Guo B, Xu Y, Rubin LH, Hill SK, Alliey-Rodriguez N, Lee AM, Wu B, Keedy SK, Tamminga CA, Pearlson GD, Clementz BA, Keshavan MS, Gershon ES, Sweeney JA, Bishop JR. Inflammation subtypes in psychosis and their relationships with genetic risk for psychiatric and cardiometabolic disorders. Brain Behav Immun Health. 2022 Apr 8;22:100459. doi: 10.1016/j.bbih.2022.100459. PMID: 35496776; PMCID: PMC9046804.
  17. Deary V, Hagenaars SP, Harris SE, Hill WD, Davies G, Liewald DCM; International Consortium for Blood Pressure GWAS; CHARGE Consortium Aging and Longevity Group; CHARGE Consortium Inflammation Group; McIntosh AM, Gale CR, Deary IJ. Genetic contributions to self-reported tiredness. Mol Psychiatry. 2018 Mar;23(3):609-620. doi: 10.1038/mp.2017.5. Epub 2017 Feb 14. Erratum in: Mol Psychiatry. 2018 Mar;23(3):789-790. doi: 10.1038/mp.2017.70. PMID: 28194004; PMCID: PMC5822465.
  18. Wang F, Liu YL, Jiang CH, Wu HY, Jin J, Sun YW, He ZX, Kang L, Fang X. Association between psychiatric disorders and irritable bowel syndrome: A bidirectional Mendelian randomization study. J Affect Disord. 2025 Jan 1;368:865-871. doi: 10.1016/j.jad.2024.09.030. Epub 2024 Sep 10. PMID: 39260576.
  19. Georgiou AN, Voskarides K, Zanos P, Chatzittofis A. Investigating the shared genetic basis and causal relationships between mucosa-associated lymphoid tissue inflammation and psychiatric disorders. Front Psychiatry. 2024 Apr 29;15:1379922. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1379922. PMID: 38742127; PMCID: PMC11089192.
  20. Chen X, Yao T, Cai J, Fu X, Li H, Wu J. Systemic inflammatory regulators and 7 major psychiatric disorders: A two-sample Mendelian randomization study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2022 Jun 8;116:110534. doi: 10.1016/j.pnpbp.2022.110534. Epub 2022 Feb 9. PMID: 35150783.
  21. Werner MCF, Wirgenes KV, Shadrin AA, Lunding SH, Rødevand L, Hjell G, Ormerod MBEG, Haram M, Agartz I, Djurovic S, Melle I, Aukrust P, Ueland T, Andreassen OA, Steen NE. Limited association between infections, autoimmune disease and genetic risk and immune activation in severe mental disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2022 Jun 8;116:110511. doi: 10.1016/j.pnpbp.2022.110511. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35063598.
  22. So HC, Chau KL, Ao FK, Mo CH, Sham PC. Exploring shared genetic bases and causal relationships of schizophrenia and bipolar disorder with 28 cardiovascular and metabolic traits. Psychol Med. 2019 Jun;49(8):1286-1298. doi: 10.1017/S0033291718001812. Epub 2018 Jul 26. PMID: 30045777.
  23. Lestra V, Romeo B, Martelli C, Benyamina A, Hamdani N. Could CRP be a differential biomarker of illness stages in schizophrenia? A systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2022 Aug;246:175-186. doi: 10.1016/j.schres.2022.06.026. Epub 2022 Jul 1. PMID: 35785580.
  24. Fatemian H, Moslemi H, Hosseini Y, Moshfeghinia R. C-reactive protein (CRP) level in depressed patients with suicidal behavior: A systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2024 Dec 1;366:423-433. doi: 10.1016/j.jad.2024.08.135. Epub 2024 Aug 24. PMID: 39187188.
  25. Solmi M, Suresh Sharma M, Osimo EF, Fornaro M, Bortolato B, Croatto G, Miola A, Vieta E, Pariante CM, Smith L, Fusar-Poli P, Shin JI, Berk M, Carvalho AF. Peripheral levels of C-reactive protein, tumor necrosis factor-α, interleukin-6, and interleukin-1β across the mood spectrum in bipolar disorder: A meta-analysis of mean differences and variability. Brain Behav Immun. 2021 Oct;97:193-203. doi: 10.1016/j.bbi.2021.07.014. Epub 2021 Jul 28. PMID: 34332041.
  26. Said S, Pazoki R, Karhunen V, Võsa U, Ligthart S, Bodinier B, Koskeridis F, Welsh P, Alizadeh BZ, Chasman DI, Sattar N, Chadeau-Hyam M, Evangelou E, Jarvelin MR, Elliott P, Tzoulaki I, Dehghan A. Genetic analysis of over half a million people characterises C-reactive protein loci. Nat Commun. 2022 Apr 22;13(1):2198. doi: 10.1038/s41467-022-29650-5. Erratum in: Nat Commun. 2022 Jul 5;13(1):3865. doi: 10.1038/s41467-022-31706-5. PMID: 35459240; PMCID: PMC9033829.
  27. Si S, Li J, Tewara MA, Xue F. Genetically determined chronic low-grade inflammation and hundreds of health outcomes in the UK biobank and the finngen population: A phenome-wide mendelian randomization study. Front Immunol. 2021 Jul 27;12:720876. doi: 10.3389/fimmu.2021.720876. PMID: 34386016; PMCID: PMC8353321.
  28. Prins BP, Abbasi A, Wong A, Vaez A, Nolte I, Franceschini N, Stuart PE, Guterriez Achury J, Mistry V, Bradfield JP, et al. Investigating the causal relationship of c-reactive protein with 32 complex somatic and psychiatric outcomes: A large-scale cross-consortium mendelian randomization study. PLoS Med. 2016 Jun 21;13(6):e1001976. doi: 10.1371/journal.pmed.1001976. PMID: 27327646; PMCID: PMC4915710.
  29. Hindley G, Drange OK, Lin A, Kutrolli G, Shadrin AA, Parker N, O'Connell KS, Rødevand L, Cheng W, Bahrami S, Karadag N, Holen B, Jaholkowski P, Woldeyohannes MT, Djurovic S, Dale AM, Frei O, Ueland T, Smeland OB, Andreassen OA. Cross-trait genome-wide association analysis of C-reactive protein level and psychiatric disorders. Psychoneuroendocrinology. 2023 Nov;157:106368. doi: 10.1016/j.psyneuen.2023.106368. Erratum in: Psychoneuroendocrinology. 2024 Apr;162:106980. doi: 10.1016/j.psyneuen.2024.106980. PMID: 37659117; PMCID: PMC10802833.
  30. Miola A, Dal Porto V, Tadmor T, Croatto G, Scocco P, Manchia M, Carvalho AF, Maes M, Vieta E, Sambataro F, Solmi M. Increased C-reactive protein concentration and suicidal behavior in people with psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2021 Dec;144(6):537-552. doi: 10.1111/acps.13351. Epub 2021 Aug 25. PMID: 34292580; PMCID: PMC9290832.
  31. Kuppa A, Tripathi H, Al-Darraji A, Tarhuni WM, Abdel-Latif A. C-Reactive protein levels and risk of cardiovascular diseases: A two-sample bidirectional mendelian randomization study. Int J Mol Sci. 2023 May 23;24(11):9129. doi: 10.3390/ijms24119129. PMID: 37298077; PMCID: PMC10252732.
  32. Lee YH, Thaweethai T, Sheu YH, Feng YA, Karlson EW, Ge T, Kraft P, Smoller JW. Impact of selection bias on polygenic risk score estimates in healthcare settings. Psychol Med. 2023 Nov;53(15):7435-7445. doi: 10.1017/S0033291723001186. Epub 2023 May 25. PMID: 37226828.