Фермент-индуцирующее действие оригинального антиконвульсанта галодиф – модулирующий временной фактор, перспективы клинического применения при терапии пароксизмальных расстройств

Фермент-индуцирующее действие оригинального антиконвульсанта галодиф – модулирующий временной фактор, перспективы клинического применения при терапии пароксизмальных расстройств

 

Авторы

 

Т.В. Шушпанова

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия

Т.П. Новожеева

НИИ психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия; ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

О.А. Васильева

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

В.В. Удут

НИИ фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия

 

https://doi.org/10.26617/1810-3111-2023-4(121)-61-69

 

Журнал:Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2023; 4 (121): 61-69.

 

Реферат

Введение. Совершенствование фармакотерапии возможно путём создания новых лекарственных средств и оптимизации терапевтического мониторинга. Данный подход может быть реализован при условии изучения особенностей биотрансформации препарата ферментами монооксигеназной системы печени (МОС), его фармакокинетики и фармакодинамики в организме. Цель: изучить параметры фармакокинетики галодифа, оценить фермент-индуцирующее действие на микросомальную цитохром Р450-зависимую систему окисления печени экспериментальных белых крыс в зависимости от длительности введения. Материал и методы. Эксперименты выполнены на 50 белых беспородных крысах-самцах массой 200-220 граммов. Галодиф вводили в форме суспензии на 1% крахмальной слизи внутрижелудочно в дозе 100 мг/кг в период 1, 5 и 15 дней. Животных декапитировали, перфузировали печень ледяным раствором хлорида калия. Микросомальную фракцию из гомогената печени крыс получали методом высокоскоростного центрифугирования. Содержание белка определяли по микрометоду Лоури. Содержание цитохрома CYР450 в микросомальной фракции оценивали по методу Omura и Sato. Спектры снимали на дифференциальном спектрофотометре Хитачи-557 (сканирующий двухлучевой режим). Экстракцию галодифа проводили центрифугированием из гомогената печени крыс хлороформом при нейтральном рН. Измерение проводили на спектрофотометре при длине волны 433 нм. Концентрацию галодифа рассчитывали по калибровочному графику. Параметры фармакокинетики рассчитывали модельно-независимым методом статистических моментов. Статистическую значимость различий оценивали по λ-критерию Колмогорова-Смирнова при p<0,05с использованием STATISTICA для Windows v. 12.0. Результаты. 1-кратное введение галодифа крысам сопровождается замедлением его элиминации из организма: возрастают величины Т½, MRT, MET, AUC, снижается клиренс препарата, что свидетельствует о задержке галодифа в тканях организма. 5-кратное введение стимулирует элиминацию препарата из организма: уменьшаются величины Т½иAUC, возрастают значенияMRT, MET. Фармакокинетические параметры коррелируют с показателями функционального состояния МОС печени, наблюдается выраженная индукция цитохрома Р450. Параметры элиминации препарата из печени свидетельствуют о выраженной тканевой доступности молекул галодифа. При 15-кратном введении элиминация препарата замедляется, оставаясь ускоренной относительно 1-кратного назначения. Фармакокинетические параметры элиминации препарата из печени свидетельствуют о выраженном ускорении прохождения молекул галодифа через гепатобилиарный тракт. Заключение. Динамика параметров фармакокинетики галодифа в печени экспериментальных крыс коррелирует с фермент-индуцирующим действием на МОС печени в зависимости от продолжительности введения. Наблюдается выраженная индукция цитохрома Р450. Параметры элиминации из печени свидетельствуют о выраженной тканевой доступности молекул галодифа. При 15-кратном введении элиминация галодифа из организма замедляется по сравнению с 5-кратным, но остаётся ускоренной относительно 1-кратного назначения. Фармакокинетические параметры элиминации галодифа из печени свидетельствуют о выраженном ускорении прохождения его молекул через гепатобилиарный тракт, что является значимым в случае длительного назначения при пароксизмальных расстройствах, алкогольной зависимости, с целью предотвращения развития рецидива и алкогольного делирия.

 

Ключевые слова: антиконвульсант, галодиф, пароксизм, печень, цитохром Р450, микросомальная система окисления, фармакокинетика.

 

Статья (pdf)

 

Связь с автором

Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Дополнительные материалы

Для цитирования: Шушпанова Т.В., Новожеева Т.П., Васильева О.А., Удут В.В. Фермент-индуцирующее действие оригинального антиконвульсанта галодиф – модулирующий временной фактор, перспективы клинического применения при терапии пароксизмальных расстройств. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2023. № 4 (121). С. 61-69. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2023-4(121)-61-69

 

Литература

  1. Akiyama T, Otsubo H. Antiepileptic drugs in North America. Brain Nerve. 2010 May;62(5):519-26. Japanese. PMID: 20450099.
  2. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Эффективность и переносимость леветирацетама (препарат Кеппра®) в лечении эпилепсии: обзор литературы Русский журнал детской неврологии. 2015. Т. 10, № 2. С. 38-53. https://doi.org/10.17650/2073-8803-2015-10-2-38-53
  3. Nevitt SJ, Sudell M, Cividini S, Marson AG, Tudur Smith C. Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta-analysis of individual participant data. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Apr 1;4(4):CD011412. doi: 10.1002/14651858. CD011412.pub4. PMID: 35363878; PMCID: PMC8974892.
  4. Johannessen Landmark C, Patsalos PN. Drug interactions involving the new second- and third-generation antiepileptic drugs. Expert Rev Neurother. 2010 Jan;10(1):119-40. doi: 10.1586/ern.09.136. PMID: 20021326.
  5. Patsalos PN, Spencer EP, Berry DJ. Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in Epilepsy: A 2018 Update. Ther Drug Monit. 2018 Oct;40(5):526-548. doi: 10.1097/FTD. 0000000000000546. PMID: 29957667.
  6. Киссин М.Я., Бондаренко И.И. Опыт применения лакосамида в комплексной терапии пациентов с фармакорезистентной парциальной эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013. Т. 113, № 9. C. 23-28.
  7. Шушпанова Т.В., Семке В.Я., Бохан Н.А., Новожеева Т.П., Бадыргы И.О., Дорошенко А.С., Худолей В.Н. Эффективность оригинального антиконвульсанта галодифа у больных с компульсивным влечением к алкоголю, ассоциированным с изменением уровней стероидных гормонов. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2012. № 3 (72). С. 65-71.
  8. ShushpanovaTV, BokhanNA, LebedevaEV, MandelAI, NovozheevaTP, SolonskyAV, SchastnyiED, SemkeAV, KazennykhTV, UdutVV, ArbitGA, FilimonovVD. Treatment of alcoholic patients using anticonvulsant urea derivative influences the metabolism of neuro-active steroid hormones – the system of stress markers. Journal Addiction Research & Therapy. 2016;7(2):271. doi:10.4172/2155-6105.1000271
  9. ШушпановаТ.В., БоханН.А., СтанкевичК.С., НовожееваТ.П., МандельА.И., СчастныйЕ.Д., КисельН.И., ШушпановаО.В., УдутВ.В., СафроновС.М., БоевР.С., КнязеваЕ.М. ИнновационныймодуляторГАМКрецепторов‒ активатормикросомальнойцитохром-Р450 оксидазнойсистемыпечениубольныхалкоголизмом. Химико-фармацевтический журнал. 2020. Т. 54, № 11. С. 9-16. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2020-54-11-9-16(in Russian).
  10. Rodrigues C, Chiron C, Rey E, Dulac O, Comets E, Pons G, Jullien V. Population pharmacokinetics of oxcarbazepine and its monohydroxy derivative in epileptic children. Br J Clin Pharmacol. 2017 Dec;83(12):2695-2708. doi: 10.1111/bcp.13392. Epub 2017 Sep 20. PMID: 28771787; PMCID: PMC5698580.
  11. Новожеева Т.П., Смагина М.И., Черевко Н.А., Фатеева С.Н. Бензобарбитал и фторбензобарбитал – индукторы фенобарбиталового типа монооксигеназной системы печени. Бюллетень сибирской медицины. 2011. Т. 10, № 5. С. 78-81.
  12. Шушпанова Т.В., Семке В.Я., Новожеева Т.П., Бохан Н.А. Терапия оригинальным антиконвульсантом галодиф влияет на свойства бензодиазепиновых рецепторов тромбоцитов и уровни нейроактивных стероидных гормонов у больных алкоголизмом. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2013. № 2 (77). С. 73-78.
  13. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков. Новосибирск: Изд-во Наука, 1981. 240 с.
  14. Карузина И.И., Арчаков А.И. Выделение микросомальной фракции печени и характеристика ее окислительных систем. В книге: Современные методы в биохимии / под ред. В.Н. Ореховича. М.: Изд-воМедицина, 1977. С. 49-62.
  15. Omura T, Sato R. The carbon monoxide-binding pigment of liver microsomes. I. Evidence for its hemoprotein nature. J Biol Chem. 1964 Jul; 239:2370-8. PMID: 14209971.
  16. Zaccara G, Perucca E. Interactions between antiepileptic drugs, and between antiepileptic drugs and other drugs. Epileptic Disord. 2014 Dec;16(4):409-31. doi: 10.1684/epd.2014.0714. PMID: 25515681.
  17. Кисель Н.И., Бедарев Р.И., Мандель А.И., Шушпанова Т.В., Мазурова Л.В., Новожеева Т.П., Солонский А.В., Гарганеева Н.П., Бурдовицина Т.Г., Гончикова И.А., Попова Т.А. Алгоритм персонализированной терапии больных алкоголизмом с коморбидными нарушениями детоксицирующей функции печени и когнитивными расстройствами. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2022. № 4 (117). С. 33-43. https://doi.org/10.26617/1810-3111-2022-4(117)-33-43